夏时属豫州，西周时为胡子国，战国时为楚地。
秦置汝阴县，属陈郡。
汉属汝南郡。
三国时属汝阴郡。
北魏武泰元年(528)属颍州。
南梁以后境内（原阜阳县）置胡城、颍阳、清丘等县，后改置颍州郡。
唐武德四年（621），更名为信州，武德六年复名为颍州。
宋政和六年（1116）属顺昌府，金改属颍州。
至元二年（1265）省汝阴县入颍州，属汝宁府。
明属凤阳府。
雍正十三年（1735）升颍州为颍州府，增设阜阳县。
1935年析阜阳县西境置临泉县。
1947年10月将阜阳县和临近几县交界处合划为阜北、阜南、阜颍、泉阳、阚町县，1948年8月成立阜阳市。
1949年，新划县、市撤销，保留阜南县，大部分并为阜阳县。
1958年成立16个人民公社。
1961年改为16区，84公社，1镇（城关镇）。
1975年12月改阜城镇为阜阳市（地辖）。
现颍州辖区属原县级阜阳县和阜阳市管辖。
1992年阜阳县和阜阳市合并设立新的县级阜阳市。
1996年1月1日，阜阳地级市成立，将县级阜阳市划分为3个县级区，设立颍州区，辖鼓楼、颍西、清河3个街道和王店、程集、西湖、九龙4个镇及三十里铺、马寨两个乡。
1996年3月撤销原颍西镇，设立颍西街道。
撤销颍南镇，设立清河街道，10月又新设立文峰街道。
1998年5月从阜南划出三合镇归颍州区管辖。
2000年2月，撤销三十里铺乡，设立三十里铺镇。
2006年10月，阜南县袁集镇划归颍州区管辖。
2007年12月，设立京九路街道，由阜阳经开区托管，2024年收归颍州区。