古属巴国地域。
周慎靓王五年（前316），秦惠王举兵灭了巴蜀，将原巴国改建为巴郡，并筑江州城为郡治。
当时本区属于巴郡江州县辖地。
南北朝时期改江州为垫江县，北周武成三年（516），又改为巴县。
1929年2月15日，重庆建市，市政府在玄坛庙设南岸市政管理处。
1935年2月，增设重庆市第十五区。
1944年7月，从第十一区划出部分辖区增设重庆市第十八区。
1950年开始民主建政。
6月，第十一、十二、十五、十八区并建为重庆市第五、第六区。
1952年10月，第五、六区合并，成立重庆市第五区，区政府驻弹子石凉水井。
1955年10月，重庆市第五区更名为重庆市南岸区。
1958年9月，全区6个乡合并建立政社合一的涂山人民公社。
1961年10月，撤销涂山人民公社，将下属6个管理区改建为6个政社合一的人民公社。
1962年7月，全区5个城区人民公社和2个镇改建7个街道，原郭家沱乡辖区从锣旗寺厂区分出，建立郭家沱人民公社。
1964年1月，恢复建立大佛段街道。
1966年“文化大革命”开始后，上新街改名大庆街、铜元局街改名红旗街、弹子石街改名前进街、大佛段街改名新风街、郭家沱街改名东风街。
1973年后，所有街道恢复原名，上新街街道改名龙门浩街道。
1983年5月，全区6个人民公社改建为6个乡。
1990年，建重庆市经济技术开发区。
1997年，设重庆直辖市，南岸区隶属之。
1999年12月，撤销玄坛庙街道、涂山镇，合并成立涂山镇。
2001年8月，大佛段街道并入弹子石街道。
2006年7月，撤销黄桷垭镇和南山镇，合并成立南山街道。
2010年7月，重庆经开区（南部）9.6平方千米交南岸区管理，并继续保留重庆市经济技术开发区牌子。