始建于秦始皇三十三年（前214），为南海郡郡治所在地。
原县境广阔，从汉代至清朝，先后直接或间接划出今珠江三角洲主要县市和香港、澳门地区。
清代至民国前期，番禺和南海分东西两半管治广州城。
清代，广州城区东部为番禺县捕属（意为“典史管属”）。
民国初期沿袭清末旧制。
1921年2月，广州市政厅成立。
1933年，番禺县署从广州城内迁至禺南新造，1945年又迁至市桥。
1958年1月，禺东、禺北17乡及江高镇划入广州市郊区。
1958年9月，全县改称“番禺人民公社”。
1958年12月，番禺、顺德合并为番顺县。
1959年6月，番禺、顺德分别复县，同年7月，中山县的大岗镇公社和大岗公社、万顷沙公社及珠江华侨农场划归番禺。
1983年12月，番禺人民公社改为番禺区（番禺区名称首次出现）。
1992年5月撤县改市（县级）。
2000年5月撤市设区。
2005年4月，从番禺区析出南沙街道、万顷沙镇、横沥镇、黄阁镇以及灵山镇的庙南村、七一村和庙青村、东涌镇庆盛村、沙公堡村、石排村，设立南沙区。
2024年9月，番禺区东涌、大岗、榄核3个镇划归南沙区。