汉为高要县地，隶属交州苍梧郡。
东晋元熙元年（419），析高要县南部地区设置平兴县，隶属新宁郡，这是高明域内建县之始。
梁天监元年（502），析平兴县设置梁泰县。
隋开皇五年（585），改梁泰县为清泰县。
唐贞观十三年（639），废清泰县入平兴县，隶属端州。
北宋开宝五年（972），废平兴县入高要县。
明成化十一年（1475），设置高明县，县治设在明城青玉山，因县治地原是高明巡检司驻地，故名高明县，隶属肇庆府。
至清末，县名及隶属关系无变化。
民国时期高明县名不变，隶属关系数度变化。
1949年建国后，高明县先后隶属西江行政督察专员专署、珠江专员专署、粤中专区专员公署、粤中地区行政公署。
1952年5月13日，高明、鹤山两县合署办公。
1958年11月16日，两县合并，称高鹤县。
1981年12月7日，国务院批准恢复高明县建制，隶属佛山地区。
1983年12月22日，改隶广东省佛山市。
1994年4月18日，撤销高明县，设立高明市。
2002年12月8日，国务院批准撤销高明市，设立高明区。