茂南区原为茂名县（今高州市）公馆、鳌头两乡，因地处茂名县南部称茂南。
1958年5月12日，从茂名县（今高州市）析出，成立茂名市政筹备处，同月25日改称茂名工矿区市筹备处，8月26日称茂名工矿区市。
1959年3月，撤茂名工矿区市设茂名市（省辖市，县级）。
1983年7月，茂名市升格为地级市，原辖区域改设茂名市城区办和郊区办。
1984年7月，撤茂名市城区办和郊区办，置茂南区，属茂名市市辖区，茂南区此名沿用至今。
1979年从高州县划入山阁、烧酒、合益、霞池、福居、金塘岭、那际、高车、黄杰、禄村等10个大队设山阁公社（现山阁镇）。
2007年茂南区站前街道分设城南街道。