秦为桂林郡（唐杜佑《通典》记述属南海郡）。
汉高后五年（前183），赵佗称南越武帝，建苍梧王城，为梧州建城之始；元鼎六年（前111），汉武帝灭南越国后置苍梧郡，郡治广信县苍梧王城；元封五年（前106），武帝将交趾刺史部移治苍梧郡广信县，统辖岭南的苍梧等9郡，梧州成“岭南要地”，为岭南首府；建安八年（203）改交趾为交州，置交州牧，治广信。
梧州自建制以来，历汉、三国、魏晋南北朝，达700多年，一直为郡、县治所。
至隋开皇三年（583），改广信县为苍梧县。
唐武德四年（621），置梧州。
元至元十四年（1277）置梧州路安抚司；十六年（1279），改称总管府，治梧州。
明洪武元年（1368），改梧州路为梧州府；成化六年（1470），明宪宗在梧州创建两广总督府。
清初年，梧州属广西承宣布政使司桂平梧郁道梧州府、广西省梧州府，为府、县治。
1912年，梧州隶属梧州军政分府，为府治。
1913年，广西废府为县，复置苍梧县，隶郁江道，为道治。
1914年6月，郁江道更名苍梧道。
1921年7月，梧州设市政厅。
1927年6月，梧州设市政委员会。
同年12月1日，梧州市政府正式成立，为省辖市。
1930年属苍梧民团区。
1932年7月，撤市复归苍梧县，治梧州。
1934年3月，属梧州行政监督区。
1940年后属第三区行政督察专员兼保安司令公署。
1949年设梧州专区，治梧州。
1950年1月1日，梧州市人民政府成立，为省辖市（地级）。
1951年梧州专区并入容县专区。
1953年，梧州市设立第一、第二、郊区、水上4区。
1955年，梧州市撤销第一、第二和水上3区。
1958年容县、平乐2专区撤销，复置梧州专区，治梧州市，辖原属容县专区的苍梧、藤县、岑溪3县和原属平乐专区的蒙山、昭平、贺县、富钟4县，代管梧州市。
1961年，梧州市直隶广西壮族自治区。
1971年梧州专区改梧州地区，辖苍梧、藤县、岑溪、蒙山、昭平、富川、钟山7县。
1979年，梧州市设立万秀、白云、鸳江及蝶山4区。
1983年，梧州市划辖芬梧县。
1984年，梧州市设郊区(县级)，鸳江区并人白云区和蝶山区。
1990年白云区并入万秀区。
1995年，岑溪县改岑溪市，由梧州地区代管。
1997年，梧州地区更名贺州地区，并移治贺州市八步镇；梧州市增辖藤县、蒙山县，代管岑溪市，遂成今境。
2003年撤销梧州市郊区，设长洲区。
2024年，蝶山区并入万秀区，析苍梧县置龙圩区。
至此，梧州市辖万秀、长洲、龙圩3区及苍梧、藤县、蒙山3县，代管岑溪市。