周秦时，夜郎国地。
汉元鼎六年（前111），漏江县，隶牂牁郡。
汉（元封至东汉末），漏江县、贲古县。
蜀汉（至魏景元同），贲古县，隶兴古郡晋（泰始至泰元），漏江县，改隶建宁郡，贲古县地。
宋漏江县。
南齐，漏江县，改隶建平郡。
梁（陈同），乌蛮阿外格。
隋，暴蛮。
唐高祖武德四年（621），西平州。
唐贞观八年（634），盘水县。
唐（天宝至会昌）、五代，于矢部地。
宋（咸淳），于矢万户府。
宋（景炎），于矢府，普安路地，普安部地。
元世祖至元十三年（1276年），普安路总管府。
明洪武十五年（1382年），改为普安府，随置普安卫，隶云南布政司。
明洪武二十三年（1390），置安南卫（卫治今普安江西坡），同年置新兴、新城二所隶安南卫（新兴所即今普安县城）。
明洪武二十五年（1392），迁安南卫治尾洒堡（今晴隆县城）。
明永乐十一年（1413），调安南卫隶贵州布政使司，新兴所随之改隶。
明万历二十年（1592），新兴所随安南卫改隶安顺府。
清顺治十八年（1661）置普安县，自此起县名始定。
清康熙二十二年（1683年），县治由新城所迁至新兴所（今普安县城），同时割安南卫的兴仁、兴让二里及阿计、安逸二营隶普安县。
雍正五（1727），改隶南笼府。
清乾隆十九年（1754）置普安县新城巡检司，改新城为新城镇。
清嘉庆二年（1797）改南笼府名为兴义府，普安县隶兴义府。
清嘉庆三年（1798）置县丞于新城，知县与县丞分疆而治。
1912年，裁新城县丞，以其地分设兴仁县。
1913年，州、厅一律改为县，省下设道，普安县改隶黔西道（道治安顺）。
1914年黔西道尹刘显潜报准调整兴义、兴仁、盘县、普安等县插花地。
1923年废黔西道，县直隶省。
1935年，全省分建十一个行政督察区，第三行政督察区专员公署驻兴仁，普安县隶第三行政督察区。
1937年，省将行政督察区并为5个，普安县仍隶第三行政督察区。
1949年12月，普安县人民解放委员会正式成立，驻地盘水镇，设置5个行政区，区下设2镇、9乡。
1950年3月，普安县人民政府正式成立，将原来的5个行政区改成3个行政区。
1952年7月，兴仁专区改称兴义专区，普安县随之改隶。
1953年4月，普安县划为44个乡镇。
1956年7月，兴义专区撤销，普安县改隶安顺专区。
同年，普安县第一区更名地瓜区，第二区更名青山区，第三区更名兴中区，第四区更名盘水区。
1958年12月，晴隆县辖区全部并入普安县，驻地盘水镇。
1959年实行人民公社化，全县行政区划为8个人民公社、71个管理区。
1961年8月恢复晴隆县，原晴隆县管辖的区、乡全部划归晴隆县，普安县划为地瓜、青山、兴中、盘水4个公社，下辖33个管理区。
1962年3月，撤销大公社，复置4个行政区，将33个管理区调整规划为22个公社。
1965年7月恢复兴义专区，普安县划归兴义专区管辖。
1967年“文化大革命”中，普安县人民委员会改称谓为普安县革命委员会，隶属兴义地区革命委员会。
1979年，改兴义地区革命委员会为地区行政公署，县亦改隶。
1982年5月撤销兴义专署，成立黔西南州布依族苗族自治区，普安县隶属黔西南州辖。
184年4月，公社名称全改为乡，盘水镇升格为区级镇，7月撤销罐子窑和青山2个公社。
1986年12月，行政区域划分为4个区、1个区级镇、34个乡、2个乡级镇。
1992年1月，撤销地瓜、青山、兴中、盘水4个区，设8镇6乡。
2024年行政区划调整，撤销窝沿乡、雪浦乡、罗汉乡、新店乡、罐子窑镇、三板桥镇，成立盘水街道、南湖街道、兴中镇、罗汉镇、新店镇，设2街道8镇2乡，2024年行政区划区划调整，成立九峰街道、茶源街道，设4街道8镇2乡。