秦为夜郎属地。
汉分属牂牁、同亭两郡。
唐属明州，后属罗甸国。
南宋理宗宝祐元年（1253）后属泗城羁縻州。
清雍正五年（1727）七月，云贵总督鄂尔泰奏准以红水河划分黔、桂界限，红水河以北没永丰州，州治长坝（今望谟县平绕乡），属南笼府；嘉庆二年（1797）九月，改永丰州为贞丰州，属兴义府。
1913年，改名贞丰县，属贵西道。
1923年，废道，直隶省。
1935年，属贵州第三行政督察区（署所兴仁）。
1940年，设立望谟县，割原隶贞丰的五、六两区8个联保。
1950年3月1日成立贞丰县人民政府，属兴仁专区。
1952年12月，兴仁专区改称兴义专区；1956年7月撤销兴义区，8月黔南布依族苗族自治州成立，贞丰县属黔南州；1958年12月，撤销贞丰县并入兴仁县，划归安顺专区；1961年8月恢复贞丰县至今，仍隶属安顺专区；1963年4月贞丰县又划归黔南布依族苗族自治州；1965年8月，属兴义专区；同年11月13日，国务院批准设立贞丰县布依族苗族自治县，撤销贞丰县，仍隶属兴义专区；1967年9月，将贞丰布依族苗族自治县，改为贞丰布依族苗族自治县革命委员会；1981年4月改贞丰布依族苗族自治县革委员会为贞丰布依族苗族自治县人民政府；1981年9月，撤销贞丰布依族苗族自治县，恢复贞丰县，隶属黔西南布依族苗族自治州；1998年6月，贵州省委省政府批准贞丰县为革命老区。