汉高帝五年（前202），设勃海郡，辖南皮；东汉延光元年（122），勃海郡府迁到南皮；太安四年（458），郡址由南皮迁到东光；东魏时，南皮县城迁于现址；五代时期，后周显德二年（955），南皮县隶属沧州；北宋时期，南皮县属河北东路沧州；元朝时，南皮县归属中书省河间府沧州管辖；明朝时南皮属京师河间府沧州；宣统二年（1908），县以下设乡，南皮辖6个乡；1913年，废州府制，南皮县隶属直隶省渤海道；次年改称津海道；1928年，废道府制，南皮县隶属河北省；1936年春，划归河北省第七督察区；1937年10月，日本侵略者占领南皮，建立伪政权；1938年5月，建立南皮县抗日民主政府，仍没旧制，辖6个区；县政府初建时，属中共冀鲁边区党组织领导的“国民革命军别动总队第三十一游击支队”行营领导；7月，改属冀鲁边区军政委员会领导；9月，改属冀南区第六督察专员公署领导；1940年6月，建立鬲津县，原南皮县二、三、四区划归鬲津县；7月，南皮县北半部一、五、六区与沧县捷地碱河以南，于桥至狼口公路以西区域合并，另建南皮县，属冀南第六专署；1941年3月改属冀鲁边区一专署；1943年1月，撤销鬲津县，扩建南皮县；1944年4月，南皮县与东光（含吴桥）县合并，建立东南县；9月，东光南部与吴桥地区划出，南皮与东光北部地区重新组建东南县，属山东省渤海一专区；1945年12月，东南县撤销恢复南皮县，属山东省渤海一专署；1949年8月，山东省渤海一专署改称沧南专区。
1950年5月，撤销沧南专区，南皮县划归德州专区。
1952年10月，划归河北省沧县专区。
1958年4月，撤销沧县专区，划属天津专区。
同年12月，撤销天津专区，改归天津市辖，析南皮并入交河、宁津县（宣惠河以南地区划归宁津县）。
1961年5月复设沧州专区，同年6月南皮县建制恢复，县政府驻泊头镇，还属沧州专区。
1962年5月，泊镇划归交河县，南皮县政府迁回南皮城。
1970年，沧州专区改称沧州地区，继辖南皮县。
1993年地市合并，南皮县属沧州市直辖。