距今四千年左右，新时期屈家岭文化在今三店码头潭、柏泉钥匙墩、径河塔尔头、养殖场张家墩等地出现。
东西湖区建制较晚，1958年前，曾分属汉阳、夏口、孝感、汉川、黄陂诸县。
商末周初属南国，春秋战国属楚，秦属南郡，汉属安陆县，汉末至南北朝先后属沙羡、石阳、曲阳、沌阳、滠阳县。
隋开皇十七年（579）置汉津县，大业二年（606）改汉津县为汉阳县，区境大部分属之，西北一隅则分属汉川、孝感两县。
清光绪二十五年（1899），汉口镇从汉阳县析出，名夏口厅，1912年厅改县，区境大部分属汉阳县。
1929年6月撤夏口县建汉口市，并将瞎口县所属的乡镇又全部还给汉阳县，区境大部分属汉阳县。
1941年春至1942年秋，新四军五师13旅以东山巨龙岗为中心，先后建立了汉孝陂抗日军政联合办事处和边区县委县政府。
1949年至1957年围垦建场前，东西湖区地域分属汉阳（今蔡甸区）、汉川、孝感、黄陂4县和汉桥区管辖。
1951-1958年4月，东部一隅先后划归黄陂县、武汉市，其余依旧。
1957年9月，湖北省东西湖区围垦工程总指挥部组建。
1957年10月，东西湖国营第一畜牧场动工兴建。
此后建成六个畜牧场、三个蔬菜场和一个水产养殖场以及五个棉粮场。
1957年11月，东西湖大堤围垦工程在三金潭破土动工。
1957年12月，武汉市国营农场管理局成立。
1958年10月，武汉市增设东西湖区行政建制，实行区、局合一的体制，东西湖区诞生，农管局和区合署办公。
区辖吴家山街和吴家山（长青）、慈惠墩、走马岭、新沟、新河（新沟镇）、荷包湖、辛安渡、东山、柏泉、径河、三店、养殖（李家墩）等13个农场办事处及金银湖、东流港两个园区。
1959年2月4日，经省委批准成立东西湖人民公社，实行区社合一。
1960年12月23日，取消东西湖区人民委员会的建制，恢复原称“武汉市国营定西湖农场管理局”。
后因工作需要，1962年3月，成立武汉市人民委员会东西湖办事处，简称“东办”，作为市人委的派出机构，管理东西湖地区的行政事务。
1963年6月文革“东办”系统“革命领导小组”成立，原“东办”停止工作。
1960—1965年，东西湖区对15个农场进行整合后，定型为吴家山、慈惠墩、走马岭、新沟、荷包湖、辛安渡、东山、柏泉、径河、三店等10个农场和水产养殖场。
1966年9月在汉阳县邓南区的银莲湖筑堤，围湖垦殖，组建东西湖汉南农场（1978年3月汉南农场划出，交新成立的武汉市汉南农场管理局）。
1966年11月，成立吴家山新村街道办事处，1984年经湖北省政府批准更名为吴家山街道办事处。
1985年3月以东风垸为基础成立东风垸渔牧场。
1985年9月14日，经省政府批准，在11个农场设立慈惠墩、走马岭、新沟、辛安渡、荷包湖、东山、柏泉、径河、三店、李家墩、长青等东西湖区人民政府办事处，其管辖的地域范围与所在的农场相同。
1989年3月将新沟农场的新河大队、新沟大队划出，组建新河农场与新沟镇合署。
将东山农场的五四大队、五七大队、前进大队和柏泉农场的连通湖一大队划出新组建湖心农场。
1991年11月撤销湖心农场，原湖心农场所属各单位以总干沟为界分别划归东山与柏泉农场。
1997年3月撤销东风垸渔牧场，所属单位成建制的划归东山与柏泉农厝┏ ?/p>
2024年末辖吴家山、长青、慈惠、走马岭、新沟镇、径河、金银湖、将军路8个街道，东山、柏泉、辛安渡3个办事处，共11个乡级政区；辖有77个社区居民委员会、68个大队；下设544个居民小组、281个村民小组。
2004年，进行农场体制改革，在原长青办事处管辖范围内设立长青街道；在原慈惠办事处管辖范围内设立慈惠街道；在原新沟、走马岭办事处管辖范围内设立走马岭街道；在原新河、荷包湖农场设立新沟镇街道；调整原三店、径河、李家墩办事处，建径河、金银湖、将军路街道；辛安渡、东山、柏泉3个办事处建制不变，仍为区政府的派出机构。
2008年，全区共有社区居民委员会83个，大队60个。
2024年发展为67个社区居民委员会，67个大队。