恩施古称南海(见《海内南经》)。
春秋时期与万州、奉节、长阳等地同属巴国，常聚集水师攻楚，国界在东北方向，达今河南邓州。
时楚之先祖竹融氏尚未出生。
历数代，巴国兵败，降楚(见《左转》，此事记于公元前1300年)，距今3300余年。
据吴定源编《恩施市地理史料》载：禹贡分天下（华夏）为九州，恩施为荆州、梁州交界之域。
春秋时属巴子国，战国时属楚巫地，秦时属黔中郡。
汉时属南郡巫县南境，隶荆州。
东汉建安十三年（公元208年），魏武平荆州，分南郡枝江以西为临江郡。
赤壁战后，地为蜀有，蜀改临江郡为宜都郡。
建安二十四年（公元219年），转属吴国。
吴永安三年（公元260年）七月，分宜都郡西部为置建平郡，析巫县南境置沙渠县，隶荆州。
太康元年（280年），晋武帝灭吴国，沙渠县改属晋之建平郡（此时辖八县），仍隶荆州。
南北朝时，宋、齐因之，仍为沙渠县。
后周于沙渠县置施州及清江郡治所。
分沙渠部分为乌飞、盐水两县，以乌飞属施州，于盐水置亭州及资田郡。
隋开皇初，废清江、资田二郡，改乌飞为开夷县。
开皇五年（公元585年），改沙渠县为清江县。
大业初，改亭州为庸州；后废除，复置清江郡，辖盐水。
后又废施州，扩大清江郡，辖清江、盐水、开夷，隶荆州。
义宁二年（公元618年），废清江郡，复置施州，领清江、开夷二县。
唐朝武德初置江州，盐水县属之。
武德四年（公元621年），废盐水县，入清江县。
唐贞观元年（公元627年），分全国为十道，清江县属江南道。
麟德二年（公元665年），废开夷县入清江县。
清江县为施州治所所在地。
唐开元二十一年（公元733年），将全国分为十五道，清江县属黔中道。
天保元年（公元742年），改施州为清化郡。
乾元元年（公元758年），复为施州，隶黔中道。
五代时，施州先属后梁，后为后唐所有，旋属后蜀。
宋朝清江县属施州，隶夔州路。
清江县南设羁糜珍州（后改为高州，复改为西高州），州之北界偏今恩施市境。
元代至元十五年（公元1278年），施州领清江、建始两县，隶夔州路总管府。
至元二十二年（公元1285年），并清江入州，领建始一县，属四川行省。
明代洪武初裁施州。
洪武十四年（公元1381年）5月复置施州，属夔州府。
六月兼置施州卫军民指挥使司，属四川都司。
12月属湖广都司。
后州废，存卫。
领所一（即大田军民千户所），宣抚司四（即施南、散毛、忠建、容美宣抚司），安抚司九（即东乡五路、忠路、忠孝、金峒、中峒、龙潭、大旺、忠峒、高罗安抚司），长官司十三（即摇把峒、上爱茶峒、下爱茶峒、剑南、思南、盘顺、椒山玛璃、五峰石宝、石梁下峒、水尽源通塔平、木册、镇南、唐崖长官司），蛮夷官司五（即镇远、隆奉、西坪、东流、腊壁蛮夷官司）。
施州卫治所在今恩施市内。
清朝初仍循明制，雍正六年（公元1728年）裁施州卫，改为施县，翌年改为恩施县，隶归州。
雍正十三年（公元1735年），各土司呈请归流，废除土司制，实行流官制（即改土归流）。
以土司各境及恩施、建始两县，设施南府；治所在今恩施市；辖恩施、建始、利川、宣恩、咸丰、来凤六县，属湖北布政使司，恩施为附郭首县。紫亍?/p>
民国元年（公元1912年），废府存县，恩施县属湖北省。
民国四年（公元1915年），湖北省政府于原荆州、宜昌、施南三府地置荆南道，恩施县属荆南道。
民国十五年（公元1926年），改荆南道为荆宜道。
分原施南府及鹤峰厅地，置施鹤道，属湖北省，治所在今恩施市。
辖恩施、宣恩、建始、利川、咸丰、来凤、鹤峰七县。
民国十六年（公元1927年），废道存县。
民国十七年（公元1928年），设鄂西行政区，治所在今恩施市，仍辖施鹤七县。
民国二十一年（公元1932年），巴东县划入本区，设湖北省第十行政督察专员公署于今恩施市，辖八县。
民国二十五年（公元1936年），改为湖北省第七行政督察专员公署，恩施县为附郭县。
第二次国内革命战争时期，东部地区为贺龙等领导的中国工农红军建立的湘鄂边苏区，建有恩施县苏维埃及区、乡苏维埃。
抗日战争时期，武汉沦陷，1938年10月至1945年10月为湖北省临时省会，亦为中共鄂西特委（省级）驻地。
1949年国民党为阻止中国人民解放军解放鄂西南，将湖北省政府又迁恩施，随即溃散。
1949年11月6日，恩施县解放，7日恩施县人民政府成立，所辖地域仍为国民党恩施县地域。
1968年1月22日，改称恩施县革命委员会。
1981年元月，复为恩施县人民政府，1981年11月7日，《国务院关于湖北省设立恩施市的批复》国函字〔1981〕字176号，设立恩施市（县级），将恩施县施南镇、红庙公社和七里公社的七里、猫儿槽、鸭子塘、洗爵溪等4个大队划入恩施市，由恩施地区领导。
1982年4月30日，恩施市正式成立。
1983年8月19日，《国务院关于湖北省地市行政体制改革方案的批复》国函〔1983〕字164号，撤销恩施县，其行政区域并入恩施市。
1984年1月，恩施县、市合并正式成立恩施市人民政府。