郧西古为梁、雍州之域。
西周、春秋为麇、绞之地，战国属楚。
秦为汉中郡的锡县。
汉于境内增置长利县，与锡县同属汉中郡；东汉时省长利入锡县。
三国魏时于境西甲河上游要津（即今上津地）置平阳县，隶魏兴郡。
西晋太康元年（280）改平阳为兴晋，复长利与锡县并存，仍隶魏兴郡，东晋及南朝刘宋时未变。
梁置上津县。
隋义宁二年（618）复置长利县。
唐贞观元年（627）以上津属商州，隶山南西道，省长利入郧乡、省锡县入丰利，隶山南东道。
759年上津、郧乡俱隶山南东道。
五代郧西东部属郧乡，隶均州。
西北为上津县，隶商州。
西南为洧阳，隶金州。
北宋以锡义山之西为上津县，隶商州，属永兴军路，以东为郧乡县，隶西南路。
南宋绍兴十三年划上津归金州，属利州路。
元初上津隶兴元路之金州。
后省上津县为上津镇，隶商州。
宋至元十四年（1277）改郧乡为郧县，隶襄阳路的均州。
明洪武八年（1375）复置上津县，属襄阳府；成化十二年（1476）分郧县的武阳五里、上津的津阳四里置郧西县。
以位于郧关以西得名郧西，而郧关以南为郧阳。
同时设郧阳府，郧西隶郧阳府。
清顺治十六年（1659）省上津县入郧西县，属郧阳府。
1912年郧西属襄阳道。
全县分为城关、土门、上津、大坝、羊尾、夹河、观音、河夹、安家九个区。
1932年隶湖北省第十一行政区督察区。
1936年隶湖北省第八行政督察区。
1947年11月16日郧西县城解放，是湖北省解放最早的县，设郧西县民主政府。
县境划为三县辖：黄云铺以东为郧西县（含郧县五峰），金钱河流域为上关县（含陕西山阳县漫川关、宽坪，旬阳县蜀河）；一天门以西属镇安县（含陕西原镇安县熨斗滩、茅坪）。
以上三县均隶豫鄂陕（旋改鄂陕）边区第四专区（先驻黄云，后驻土门）。
1948年6月成立陕南行署，改四专区为两郧专区，上述三县属之。
1949年5月撤销上关县，镇安县政府迁回原址，恢复原郧西县辖境，属陕西省两郧专区。
1950年3月27日政务院批准，改隶湖北省郧阳专区。
1952年撤销郧阳专区并入襄阳专区，郧西属之。
1965年7月19日国务院批准，恢复郧阳专区，郧西仍属郧阳专区（后改地区）。
1994年9月29日，《国务院关于同意湖北省郧阳地区、十堰市合并实行市领导县体制的批复》国函〔1994〕98号，郧阳地区与十堰市合并，为十堰市所辖。
1987年，国务院确认郧西为革命老区县；2001年，被列入国家新一轮扶贫开发重点县。