“建邺”之名源于南京古地名。
汉献帝建安十七年（212年），东吴孙权为建帝王大业，改秣陵县（今南京）为建业县。
晋太康元年（280年），武帝司马炎改建业为秣陵，并将其西南部划分为临江县。
太康二年（281年），改临江县为江宁县，设秣陵县秦淮河以北为建业县。
翌年，改建业为建邺，“建邺”之名由此开始。
邺者，邺城，河南古地名，系司马氏发迹地，以建邺为名，寓不忘故土之意。
隋、唐、宋、元时，区境先后隶属江宁县、归化县、金陵县、白下县。
明、清两朝分属上元、江宁两县。
太平天国时代，境内一度成为军政指挥中枢要地。
中华民国元年（1912年），以秦淮河为界，河东、河西分属江宁市和江东乡。
民国二十二年（1933年），南京开始设置区级建置，区境为第五区。
翌年，秦淮河以西划归上新河区。
1949年4月，境地解放。
1950年6月南京重新划区，原第五区改称第四区，原上新河区改称第十一区。
1955年8月定名为建邺区，1967年3月改为红卫区，1973年12月恢复现称。
1978年，撤销街道革命委员会，恢复街道办事处。
1984年，江东公社凤凰二队、三队、跃进生产队及上新河镇的凤凰西街、茶亭居委会所属地段划归建邺区。
后经多次调整，至1995年4月，建邺区下辖朝天宫、止马营、安品街、莫愁湖、南湖、兴隆6个街道。
2002年10月，南京市进行新一轮区划调整，划出朝天宫、止马营2个街道以及莫愁湖街道的部分地区，划入江心洲镇以及沙洲、双闸街道的部分地区，形成南湖、滨湖、南苑、兴隆、沙洲、双闸、江心洲7个街道。
2024年6月，南湖、滨湖街道合并为莫愁湖街道，形成莫愁湖、兴隆、南苑、沙洲、双闸、江心洲6个街道，至2024年3月未变。