殷商时，境内属徐。
西周至春秋末期，因徐都迁入而成为徐国政治中心，先后隶属徐、吴、越、楚、西楚等诸侯国。
西汉初属楚，继属彭城、临淮、淮平郡。
东汉初属东海郡，后属下邳国。
三国属魏国下邳郡。
晋属临淮、淮陵郡。
南北朝属淮陵、下邳郡，继属南徐州、东徐州、东楚州等州地，后属高平郡。
北周大成元年以后，大体为泗州本州（即泗州直管区）。
中华民国建元，改泗州为泗县，境内之。
1940年10月，中共皖东北地委和专署（后改为淮北苏皖边区党委和行政公署）建立，境内先后设置了泗南、泗宿、泗阳、洪泽等敌后抗日根据地边区县。
今泗洪县域濉河以南属泗南县，濉河以北属泗宿县，东北部属泗阳县，沿洪泽湖部分乡镇属洪泽县。
1947年6月，泗南县与洪泽县湖西部分合并，建立泗洪县，至11月撤销，恢复泗南县和洪泽湖管理局建制。
1949年4月29日，以泗南县、泗宿县的大部分区域及洪泽湖管理局、泗阳县龙集、界集区等地合并正式建立泗洪县。
1955年3月，泗洪县由安徽省宿县专区划归江苏省淮阴专区。
1970年属淮阴地区。
1983年属淮阴市。
1996年8月后属宿迁市。
县政府所在地为大楼街道。