湖口县因位于长江与鄱阳湖交汇处而得名，中国第一大河流（长江）与中国第一大淡水湖（鄱阳湖）在此汇合。
湖口县得名于南朝宋所置湖口戍。
清康熙《湖口县志》载：“湖口，以在彭蠡湖之口故名。”据《太平寰宇记》记载：“湖口县，本湖口戍，是南朝旧镇。
唐武德五年（623），安抚使李大亮以为要冲，遂置镇在彭蠡湖口，伪唐保大年中升为县。”另据《湖口县志》记载：“南唐升元二年（938），始析彭泽县之彭泽乡、五柳乡之半为湖口县。”湖口建县始此，初置属江州。
宋，属浔阳郡；宋建炎元年（1127），属定江军；建炎二年（1128），属江州路。
元至元十二年（1275），属江东西宣抚司；至元十三年（1276），属江西大都督府，隶扬州行省；至元十四年（1277），属江州路，隶龙兴行都元帅府，后隶行中书省；至元十六年（1279），隶黄蕲等路宣慰司；至元二十二年（1285），复隶行中书省。
明、清，隶属九江府。
咸丰四年（1854年）三月，太平天国改湖口县为九江郡，以九江府为江西省。
太平天国失败后恢复湖口县，仍属九江府。
1912年，江西省设道，隶属浔阳道。
1926年，废道设行政区，属江西省第三行政区。
1935年，划入江西省第五行政区。
1949年4月28日解放，隶属华东赣东北行政区鄱阳专区；1949年8月，划归江西省九江地区。
1983年8月，隶属九江市。