北魏神元年（428）平赫连昌后，于今定边县设大兴郡。
太和十二年（488）于东境设新（即国字）县，西魏大兴郡改名五原郡。
北周时置大兴县，为大兴郡治。
隋开皇三年（583）废郡、县。
北宋元符二年（1099）筑定边城，后置军。
明正统二年（1437）于今址设定边营，取底定边远地方之意。
清雍正九年（1731）改设定边县，属延安府。
1913年属榆林道。
1928年直属省。
1937年于县设陕甘宁边区三边专署，后改为三边分区。
1949年8月，设定边县人民政府，属陕西省陕北行署。
1950年属榆林专区。
1981年县革命委员会改为县人民政府。
1984年改人民公社为乡（镇），辖4个镇，26个乡。
1997年12月，贺圈、白泥井、杨井、白湾子、堆子梁、新安边、姬塬7个乡改为镇建制。
至此共辖11个镇，19个乡。
2001年12月，撤并刘峁塬、堡子湾、罗庞塬、胡尖山、海子梁5个乡。
至此共辖11个镇，14个乡。
2024年6月，撤并王盘山、白马崾崄、黄湾、周台子、武峁子5个乡，辖15个镇，5个乡。
至此共辖20个乡镇。