秦属上郡，西汉惠帝五年（前190）在境内设圜阴县，东汉末县废。
北周保定二年（562）于境西北部设中乡县。
隋开皇元年（581）改名真乡县，南部是延福县辖地。
宋至道（995-997）后被西夏占领，县废，元丰五年（1082）收复，设葭芦寨，元符二年（1099）改设晋宁军。
金大定二十二年（1182）改为晋宁州，二十四年（1184）改为葭州。
明洪武七年（1374）撤销州制，设立葭县，十三年（1380）复设葭州。
乾隆元年（1736年）改为县级州，隶属榆林府。
全境分三里，下属七都，辖车会、响石、界牌、开光、德胜、岔道铺、古木、神泉、乌龙铺、浮图峪、倍甘、螅蜊峪共十二地方1913年撤销葭州复设葭县。
1913年改为葭县。
1934年，十二地方改编为十二联保，县城另设1个联保，全县共设13个联保。
1940年后属绥德分区行政督察专员公署，改设为13个乡公所。
1942年将德胜、界牌两个乡划归神府县，开光乡划归榆林县，其余10个乡改称区，共辖55个乡。
1944年1月，葭县人民政府成立，仍属绥德分区。
1946年10月，将榆林县报恩乡、金明乡、安崖乡并入葭县，新设毛谷区（后改称葭芦区）、开光区。
1947年又将榆林县常乐乡、双建乡并入葭县，改设常乐区、双建区。
至1949年，辖城关、葭芦、螅镇、乌镇、倍甘、店镇、神泉、通镇、车会、响石、古木、开光、双健、常乐14个区、74乡，295个行政村、879个自然村。
1956年10月，葭县改属榆林专区。
1958年12月10日并入米脂县，1961年9月1日复设葭县，设23个人民公社。
1964年9月，因“葭”字生僻，经国务院批准，改为佳县。
1984年7月改人民公社为乡（镇）人民政府、生产大队为村民委员会，辖23个乡（镇）人民政府，653个村民委员会。
1989年3月划出下高寨乡16个村新设楼家坪乡。
1997年12月，方塌、王家砭、金明寺、店镇4个乡改为建制镇，至此，辖8镇16乡。
2000年榆林地区改为榆林市，佳县属之。
2001年11月撤销神泉乡并入佳芦镇；撤销西山乡并入通镇；撤销下高寨乡、楼家坪乡并入乌镇。
2024年6月28日，又撤销刘家山乡并入乌镇；撤销峪口乡并入佳芦镇；撤销官庄乡并入金明寺镇；撤销兴隆寺乡并入朱官寨乡，设朱官寨镇；撤销朱家坬乡，设朱家坬镇；撤销螅镇乡，设螅镇。
至2024年末，辖11镇5乡，653个村民委员会和8个居民委员会。