东汉永元七年（95），和帝刘肇封平定西域功臣班超为定远侯，置定远城，亦号平西城、班城。
三国蜀汉章武元年（221），分成固县南部置建南乡县，为蜀重镇，属益州汉中郡辖。
西晋太康二年（281），治所北移，改称西乡县。
唐武德四年(621)，析西乡县东南，以洋水（今泾洋河）发源地为名，置洋源县。
大历元年(766)，县治被焚，北移于西乡县白湍村（今西乡县古城子）权置行县。
宝历元年(825)，洋源县废，辖地复入西乡县。
清嘉庆七年（1802）7月，奏将西乡县辖东南二十四地以“安边远猷也”，设置定远厅。
1913年2月，改定远厅为定远县。
1914年1月，与安微、四川、云南等三省县名重名，因县治在巴山之北，县境又有大小巴山，定名镇巴县，汉中府改为汉中道，属陕西省汉中道。
1933年9月，红四方面军创建川陕革命根据地在镇巴县赤南镇坪落村庞家院子（后迁青鹤观）建立陕南县苏维埃政府。
1935年2月，红军奉命入川西进，陕南县随之消失，全境仍称镇巴县，属陕西省。
1949年12月17日，中国人民解放军19军55师解放镇巴，12月19日镇巴县人民政府宣告成立，县属陕甘宁边区陕南行政区汉中分区。
1950年1月，县属陕西省陕南行政区汉中分区。
1950年5月，县直属陕西省陕南行政区。
1951年2月，县属陕西省南郑区专员公署。
1954年1月，县属汉中区专员公署。
1955年6月，县属陕西省汉中专区。
1969年1月，县属陕西省汉中地区。
1996年2月，县属陕西省汉中市，至今。