南溪古为僰人聚居地。
汉武帝建元六年（公元前135年）开“西南夷”，置犍为郡，今县址属犍为郡僰道县地至南齐。
“僰道县”是目前关于南溪历史文明最早的记载。
东汉公元214年，南广县改属朱提郡，蜀汉延熙年间，改属南广郡；历晋代，后废。
??梁武帝（公元502—557年）初，在今石鼓乡涪溪口附近新置南广县，同时又在这里设置六同郡，管辖新置的南广县，南广县的设置，“是为南溪置县之始”。
大同十年(544年)置戎州（治今宜宾市城区），南广县归戎州管辖。
??隋开皇（581－600年）三年，初废六同郡，直属戎州。
??隋仁寿(601-604)初，因避太子杨广讳，改名南溪县。
县初治今宜宾市翠屏区李庄镇北岸（涪溪口至桂轮场）。
??隋大业初年（604－617年），戎州更名为犍为郡。
??唐武德元年(618年)，为戎州治所。
??唐贞观六年(632年)，治所迁回戎州（今宜宾市区）。
南溪属县，并改名僰道县。
??唐天宝元年（742年），属南溪郡。
??唐乾元元年（758年），复属戎州。
??唐乾符二年（875年），在仙源坝筑奋戎城（今南溪街道）。
??宋乾德（963－969年）中，迁治奋戎城。
从此以后，南溪政治中心也相对恒定在今南溪街道，至今已有1050多年没有变动。
??宋乾道六年（1170年），属叙州。
??元至元十八年（1281年），隶于叙州路。
??明清时，属叙州府。
??1913年，废叙州府，隶于川南道分巡。
??1914年，隶于永宁道分巡。
??1929年撤永宁道，直属四川省。
??1935年至1949年，属第六行政督察区专员公署。
??1949年12月7日，南溪县解放；1950年，南溪县属宜宾专区专员公署。
??1954年，属宜宾专员公署。
??1978年－1997年，属宜宾地区行政公署。
期间，1978年，南溪东山公社划归长宁县管辖。
1983年，南溪李庄区、牟坪区划归宜宾市（今翠屏区）管辖。
??1997年宜宾撤地设市以来，隶属宜宾市管辖。
??2024年，经省人民政府、国务院同意撤销南溪县，设立宜宾市南溪区。
2024年7月28日，南溪区正式撤县设区挂牌，原南溪县行政区域为宜宾市南溪区行政区域，区人民政府驻南溪镇（现南溪街道）。