汉为伊吾卢地，神爵三年(前59)隶西域都护府。
东汉永平十六年(73)置宜禾都尉。
三国时魏置宜禾伊吾都尉，后属柔然、西突厥。
隋大业六年(610)设伊吾郡和柔远镇。
唐贞观四年(630)置西伊州，领伊吾、纳职、柔远3县，隶陇右道。
宋属高昌回鹘。
元代为威武王纳忽里的封地，隶甘肃行省。
明永乐四年(1406)设哈密卫。
明末属东察合台汗国。
清初属准噶尔部。
清乾隆二十四年(1759)设哈密办事大臣。
三十八年(1773)在今巴里坤置镇西府，辖奇台、宜禾2县，隶镇迪道。
咸丰三年(1853)裁府设镇西直隶厅。
光绪十年(1884)设哈密直隶厅，与镇西直隶厅同属镇迪道。
民国二年(1913)改哈密直隶厅为哈密县，改镇西直隶厅为镇西县，隶属迪化道。
1934年析迪化行政区设哈密行政区，行政长公署设在哈密，辖哈密、镇西2县。
1943年改为哈密督察专区，辖哈密、伊吾、镇西3县。
1949年成立哈密专员公署，驻哈密，辖哈密、镇西、伊吾3县和七角井中心区。
1953年镇西县更名巴里坤县，1954年撤销七角井中心区。
1970年改为哈密地区，辖哈密县、鄯善县、巴里坤哈萨克自治县和伊吾县。
1977年哈密县分设市、县。
1983年哈密市县合并建哈密市。
地区首府哈密市，在乌鲁木齐东595千米。
辖1市、2县，即哈密市、伊吾县和巴里坤哈萨克自治县。
2024年撤销哈密地区成立地级哈密市，辖1区、2县，即伊州区、巴里坤哈萨克自治县、伊吾县。