秦汉时期为塞族人、乌孙、匈奴等古代民族的游牧地，西汉时期属乌孙。
东汉、三国时县境归入车师后国。
晋朝时为鲜卑辖地。
南北朝时期，先后属柔然汗国、突厥汗国和西突厥。
清乾隆三十六年（1771），土尔扈特部东归，北路驻和布克赛尔，设“乌纳恩素珠克图旧土尔扈特北路盟”，盟长驻和布克赛尔，置三旗十四苏木，由塔尔巴哈台参赞大臣兼辖，归伊犁将军节制。
1915年，置和什托洛盖县佐，隶属沙湾县。
1929年，和什托洛盖县佐改置设治局，隶属塔城行政区。
1942年改和什托洛盖设治局为和丰设治局，1944年升格为和丰县；同年县治由和什托洛盖迁驻和布克赛尔，隶属塔城督察专员公署。
1950年4月，成立和丰县人民政府，1954年9月10日，成立和布克赛尔蒙古自治区（县级）。
1955年2月，改称和布克赛尔蒙古自治县，隶属塔城专区。
1970年后属塔城地区。